¿Qué dice el estudio de la N-acetilcisteína (NAC) y la salud mental?

La N-acetilcisteína (NAC), una forma del aminoácido cisteína, se usa ampliamente en la medicina de emergencia para tratar a individuos con sobredosis de acetaminofén o paracetamol. Estudios controlados por placebo han investigado la efectividad de la NAC como tratamiento del trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, la tricotilomanía y demás trastornos del control de los impulsos, y los trastornos causados por el abuso de sustancias. En general, la NAC es bien tolerada en dosis utilizadas para tratar trastornos psiquiátricos, no obstante, algunos pacientes presentan náuseas, vómitos, acidez gástrica, erupciones cutáneas y fiebre. Los estudios que investigan los beneficios de la NAC para los trastornos psiquiátricos mayores presentan descubrimientos variados. Este artículo ofrece un resumen de los puntos destacados de la investigación.

N-acetilcisteína (NAC): mecanismo de acción

La NAC restaura los niveles del principal antioxidante del cuerpo, el glutatión, una molécula que juega un papel esencial en eliminar las moléculas de oxígeno reactivas tóxicas (es decir, los "radicales libres"), por lo tanto, reduce el daño intracelular causado por estas moléculas altamente reactivas. La NAC también reduce los niveles de citocinas proinflamatorias en suero, como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa, los cuales están implicados en la patogénesis de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el estado de depresión. La NAC aumenta los niveles de cisteína 

NAC, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) y trastorno bipolar

Un metaanálisis y la revisión sistemática de los estudios controlados por placebo sobre la NAC en el estado de depresión en individuos diagnosticados con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y demás trastornos psiquiátricos identificaron cinco estudios controlados por placebo que cumplieron con los criterios de inclusión para el tamaño y el rigor metodológico (574 participantes en total). Los individuos con estado depresivo en el contexto de diferentes trastornos psiquiátricos experimentaron una mejora moderada en los síntomas de estado depresivo y mejoraron el funcionamiento global en respuesta a la monoterapia con NAC de 12 a 24 semanas. En un estudio conjunto doble ciego de 16 semanas (252 participantes), los adultos diagnosticados con trastorno depresivo mayor fueron sometidos al azar a la NAC a diferencia del placebo, mientras tomaban su antidepresivo usual. Hacia la semana 16 (pero no la semana 12) los índices de respuesta y remisión fueron más elevados que en el grupo de la NAC. Los individuos del grupo de la NAC presentaron índices de incomodidad gastrointestinal más elevados. 

En una prueba conjunta doble ciego de 6 meses (75 participantes), los adultos con trastorno bipolar recibieron al azar 2000 mg de NAC por día a diferencia del placebo, mientras continuaban con su tratamiento usual. Los individuos que recibieron la NAC experimentaron importantes reducciones sostenidas en los síntomas del estado depresivo y mejoraron el funcionamiento global en comparación con el grupo placebo. Un mes después de la suspensión de la NAC las mejoras se perdieron. En una fase abierta de 2 meses de un estudio controlado por placebo al azar, 149 individuos moderadamente depresivos y diagnosticados con trastorno bipolar fueron tratados con NAC (1 g b.i.d.). Al finalizar el estudio, los síntomas del estado depresivo disminuyeron significativamente y los índices de funcionamiento y calidad de vida mejoraron. En un subsiguiente estudio controlado por placebo y doble ciego realizado por los mismos autores, 149 pacientes bipolares estabilizados recibieron NAC (2 g/día) al azar a diferencia del placebo, mientras seguían en tratamiento, como de costumbre, no presentaron diferencias importantes en los índices de recurrencia ni en las medidas resultantes del funcionamiento ni la calidad de vida. Al término del estudio, los resultados de los síntomas siguieron siendo bajos y se presentaron cambios mínimos en las medidas resultantes en los grupos de la NAC y de placebo. 

En un estudio conjunto doble ciego de 16 semanas (181 participantes) recientemente publicado, los adultos con trastorno bipolar que padecían en el momento un episodio de depresión aguda recibieron 2000 mg/día de NAC al azar, NAC con nutracéuticos, a diferencia del placebo, mientras continuaban el régimen usual de medicaciones psicotrópicas. El tratamiento combinado consistió de NAC más 16 sustancias conocidas por sus efectos beneficiosos en la función mitocondrial, entre estas, la l-carnitina, la ubiquinona (la coenzima Q10), el ácido alfa lipoico (ALA) y cofactores requeridos para el normal funcionamiento mitocondrial. Al final del estudio, no se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto a la gravedad del estado depresivo bipolar según la medición de la escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS, por sus siglas en inglés). Sin embargo, después de 20 semanas de haber suspendido el tratamiento, los individuos del grupo de tratamiento combinado presentaron mejoras clínicas mucho mayores comparado con el grupo placebo. Los autores interpretaron que este hallazgo posiblemente sea un beneficio retardado del protocolo del tratamiento en combinación, o una mejora clínica tras haber retirado el tratamiento. 

NAC y esquizofrenia

Al igual que con el trastorno bipolar, los individuos que padecen esquizofrenia podrían tener un mayor estrés oxidativo en comparación con los individuos sanos. El nivel de estrés oxidativo podría estar relacionado con cambios en las membranas de las células neuronales y la disfunción mitocondrial que determina la gravedad del síntoma en individuos diagnosticados con esquizofrenia. Los individuos con esquizofrenia también podrían presentar una disminución en los niveles de glutamato en el córtex prefrontal. La suplementación con NAC podría reducir la gravedad de los síntomas psicóticos reduciendo el estrés oxidativo en general y aumentando los niveles de glutamato en el SNC. En un estudio conjunto grande, doble ciego de 6 meses (140 participantes), los adultos diagnosticados con esquizofrenia refractaria al tratamiento recibieron al azar 1000 mg de NAC dos veces al día a diferencia del placebo, mientras continuaban con su medicación antipsicótica. Las personas del grupo con NAC experimentaron mejoras moderadas en los síntomas negativos (p. ej., apatía, pocas ganas de pensar, aislamiento social), mejoras en las funciones globales, y reducción en los movimientos involuntarios anormales (p. ej., síntomas extrapiramidales causados por los antipsicóticos). Los individuos que recibieron NAC coadyuvante mostraron una mejora en el cuidado personal, una mayor interacción social y motivación y un ánimo más estable. Como en el estudio del trastorno bipolar, las mejoras se perdieron en un mes después de suspender la NAC. Cabe destacar que, antes del estudio, el 60 % de los individuos ha respondido parcialmente a una prueba prolongada con clozapina, un antipsicótico atípico considerado el tratamiento más eficaz para la esquizofrenia refractaria al tratamiento.

NAC y trastorno de control de impulsos

Descubrimientos de pruebas clínicas pequeñas avalan que la NAC podría ser beneficiosa para trastornos de control de impulsos, entre estos, la tricotilomanía y la ludopatía patológica. Descubrimientos de estudios de caso y pequeños estudios controlados por placebo sugieren que 600 a 2400 mg por día de NAC podrían mejorar los síntomas del impulso de arrancarse los pelos (tricotilomanía), comerse las uñas y pellizcarse la piel. Los sujetos diagnosticados con ludopatía patológica que respondieron a los 1800 mg por día de NAC en un estudio abierto de 8 semanas recibieron, al azar, 1800 mg de NAC a diferencia del placebo en un estudio controlado por placebo subsecuente que continuó durante 6 semanas más. Al final del estudio, el 83 % de los sujetos del grupo de la NAC fueron respondedores, frente a solo un 28 % de los sujetos del grupo de placebo. 

NAC, abuso de sustancias y adicción

Mucho estudios en animales y humanos han investigado el papel de la NAC en el tratamiento del abuso de sustancias y la adicción. El mecanismo de acción tiene que ver con la restauración de las rutas glutamatérgicas normales que se han desequilibrado por el uso crónico de sustancias que afectan la dopamina y otros neurotransmisores. En un estudio abierto pequeño (24 participantes), los adultos diagnosticados con trastorno por uso de cannabis y tratados con 2400 mg por día de NAC presentaron reducciones en el uso de cannabis diario, y reducciones en el uso de cannabis compulsivo. En un estudio controlado por placebo pequeño (29 participantes), los adultos dependientes de la nicotina que recibieron al azar 2400 mg por día de NAC a diferencia del placebo presentaron reducciones equivalentes y no significativas al fumar. Descubrimientos de otro estudio pequeño de 6 meses sugieren que 1200 mg por día de NAC podrían reducir los efectos perjudiciales de la nicotina en el ADN disminuyendo potencialmente el riesgo de cáncer en los fumadores crónicos. 

NAC y trastorno obsesivo compulsivo

Se ha hipotetizado que la gravedad de los síntomas en los individuos con trastorno obsesivo compulsivo podría estar relacionada con el estrés oxidativo en general. Hasta la fecha, existe un solo caso publicado sobre la NAC como tratamiento del TOC. En el informe de este caso, el individuo con TOC con rechazo al tratamiento grave tratado con 3 g por día de NAC en conjunto con fluvoxamina experimentó una mejora sostenida importante en las compulsiones y obsesiones. 

Nuevos descubrimientos sobre la NAC y sus beneficios para la salud mental

El estrés oxidativo podría ser un factor subyacente común que contribuye con la patogénesis de trastornos psiquiátricos dispares, entre estos, trastorno bipolar, trastornos de control de impulsos, esquizofrenia y trastornos de uso de sustancias. Nuevos hallazgos afirman que la suplementación con NAC aminora la gravedad de los síntomas en estos trastornos a través de diferentes mecanismos, como la restauración del principal antioxidante del cuerpo, el glutatión, la reducción de los niveles de citocinas proinflamatorias en suero y la modulación de las rutas biosintéticas del glutamato y la dopamina. Aunque los hallazgos no son consistentes, la acumulación de evidencia sostiene que la suplementación con NAC ha tenido beneficios positivos en el trastorno bipolar, la esquizofrenia, el trastorno de control de los impulsos y los trastornos por uso de sustancias. Descubrimientos de un estudio publicado recientemente sugieren que la suplementación con NAC podría dar como resultado beneficios retardados tras la suspensión del tratamiento, si se la administra en conjunto con ciertos nutracéuticos. Se necesitan grandes estudios controlados por placebo para confirmar estos descubrimientos preliminares, determinar las dosis de NAC óptimas para los diferentes trastornos psicóticos y seguir estudiando los usos coadyuvantes de la NAC en conjunto con estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos y otros nutracéuticos con el fin de reducir el estrés oxidativo y optimizar la función mitocondrial. 

Referencias:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) A randomised controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, N-acetylcysteine, and placebo. BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia–a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:361–8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:468–75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nail-biting stuff? The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting. CNS Spectr. 2009;14:357–60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Qualitative methods in early-phase drug trials: data and methods from a trial of N-acetyl cysteine in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: a novel treatment target in psychiatry. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346–51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15:850–5. 
11. Carlsson A. The neurochemical circuitry of schizophrenia. Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10–4. 
12. Carter CJ. Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability. Schizophr Res. 2006;86:1–14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Correlation between lipid peroxidation-induced TBARS level and disease severity in obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6. 
14. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32–6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetylcysteine on amphetamine-mediated dopamine release in rat brain striatal slices by ion-pair reversed-phase high performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteine, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study. Biol Psychiatry. 2007;62:652–7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteine, a glutamate modulator, in the treatment of trichotillomania: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict. 2010;19:187–9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231–5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidative neuronal death caused by glutamate uptake inhibition in cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2003;71:679–88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulation of [3H]dopamine release by glutathione in mouse striatal slices. Neurochem Res. 2007;32:1357–64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry. 2009;65:841–5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals. Am J Addict. 2006;15:105–10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115–7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophrenia: Too little juice or a miswired brain? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetyl cysteine in the treatment of grooming disorders. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.